Hormontherapie

Bei fortgeschrittenem Prostatakrebs kann eine der vielen Formen des Androgenentzugs helfen. Er erfolgt meist medikamentös mit einem LH-RH-Analogon, manchmal in Kombination mit einem Antiandrogen.

Das Wachstum und die Funktion normaler Prostatazellen sind abhängig von Androgenen (männlichen Geschlechtshormonen). Die Androgene, deren Hauptvertreter das Testosteron ist, werden zum größten Teil in den Hoden unter dem Einfluss des Hormons LH gebildet. Ein kleiner Teil stammt auch aus den Nebennieren (Näheres zu allen Hormonen und ihrer Regulation im nächsten Bild und unter Geschlechtshormone).

Auch für das Wachstum bösartiger Prostatazellen spielen Androgene eine wichtige Rolle (s. Abschnitt Ursachen). Dass ihre künstliche Absenkung bei fortgeschrittenem Prostatakrebs wirksam ist, wurde 1941 erstmals beschrieben, und Charles Huggins bekam später den Nobelpreis für diese Entdeckung. Zu erreichen ist das Ziel auf zwei Wegen, die man beide als Androgenentzug (oder ADT = Androgendeprivationstherapie) bezeichnet: Entweder durch Absenken der Androgenproduktion mittels Orchiektomie (Entfernung der Hoden), LH-RH-Analoga, LH-RH-Antagonisten und Östrogenen, oder aber durch Hemmung der Androgenwirkung mit Antiandrogenen (alle siehe nächste Abschnitte, Ansatzpunkte siehe Bild).

Hormontherapie plus andere Medikamente

Der Androgenentzug ist das Rückgrat der Behandlung eines kastrationsresistenten Prostatakarzinoms, auch wenn dann zusätzlich andere Medikamente gegeben werden wie Abirateron, Enzalutamid oder Zytostatika.

Wenn Prostatakrebs lokal fortgeschritten ist oder sich Metastasen (Tochtergeschwülste) gebildet haben, besteht die Behandlung meist in einer Hormontherapie. Das heißt, die männlichen Geschlechtshormone (Androgene) werden mit Medikamenten (meist mit LH-RH-Analoga) sehr stark auf das so genannte Kastrationsniveau gesenkt. Dies nennt man deshalb medikamentöse Kastration oder Androgendeprivationstherapie (ADT; Näheres s. Hormontherapie des Prostatakarzinoms).

Trotz der ADT kann es nach einiger Zeit zu einem Fortschreiten der Erkrankung kommen, erkennbar zum Beispiel an einem PSA-Anstieg, an Beschwerden oder am Auftreten weiterer Metastasen. Einen solchen Tumor nennt man kastrationsresistentes Prostatakarzinom (CRPC).

Bei einem CRPC gibt es verschiedene Behandlungsmöglichkeiten, zum Beispiel Chemotherapie und neue Medikamente wie Abirateron und Enzalutamid (s. hierzu auch Fortschreitender Prostatakrebs unter Hormontherapie, Chemotherapie des Prostatakarzinoms und Leitlinie Prostatakrebs aktualisiert).

In einer Übersichtsarbeit wurde nun die Datenlage zu diesem Thema geprüft: Anlass hierzu waren, so die Autoren, zahlreiche offene Fragen, wie sich die neueren Therapieformen optimieren lassen. So wird in der europäischen Prostatakrebs-Leitlinie empfohlen, eine ADT fortzuführen, wenn sich ein CRPC entwickelt und man eine weitere Therapie beginnt.

In klinischen Studien mit den neuen Medikamenten (inkl. Abirateron, Enzalutamid und Cabazitaxel) war die Unterdrückung der Androgene auf Kastrationsniveau ein Einschlusskriterium. Dennoch wird die Tatsache, dass diese Medikamente in Kombination mit der ADT verwendet wurden, nicht betont. Für das Beibehalten der ADT spricht zudem, dass Männer mit Prostatakrebs um so länger überleben, je niedriger ihre Androgen-Spiegel sind. Weiterhin ist bekannt, dass in der Prostata und im Tumorgewebe Androgene aktiv sind, obwohl ihre Blutspiegel durch eine ADT unterdrückt wurden. Auch dies spricht für eine Kombination aus ADT und anderen hormonwirksamen Medikamenten beim CRPC. Hier nun die Ergebnisse im Einzelnen:

Androgenentzug unter Abirateron

Abirateron hemmt die Bildung von Androgenen (männliche Geschlechtshormone). Um dem entgegen zu wirken, nimmt die Ausschüttung der Hormone LH-RH und LH zu (zu den Hormonen s. Abschnitt „Regelkreise“ in Geschlechtshormone). Deshalb kommt es zu einem unerwünschten Anstieg der Androgene, wenn ein CRPC (kastrationsresistentes Prostatakarzinom) alleine mit Abirateron ohne ADT (Androgenentzug, meist mit sog. LH-RH-Analoga) behandelt wird. Unter einer Kombination aus Abirateron und ADT bleiben sie jedoch weiterhin unterdrückt (auf dem sog. Kastrationsniveau).

In den bisherigen klinischen Studien mit Abirateron vor und nach Chemotherapie wurde nur diese Kombination verwendet. Dagegen gibt es noch keine Daten zum direkten Vergleich von Abirateron mit und ohne zusätzliche ADT. Hierzu läuft derzeit eine Studie (sog. SPARE), deren Ergebnisse 2016 erwartet werden. Bis dahin muss man bei Männern mit einem metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom, die keine oder milde Beschwerden haben, die Therapie mit Abirateron plus ADT als Standard betrachten.

Androgenentzug unter Enzalutamid

Enzalutamid ist ein neuer Androgenrezeptor-Blocker. Er unterscheidet sich von den bislang verfügbaren Wirkstoffen, die in Kombination mit einer ADT (Androgenentzug, meist mit sog. LH-RH-Analoga) zur kompletten Androgenblockade verwendet werden (s. hierzu die Abschnitte „Nicht steroidale Antiandrogene“ und „Maximale Androgenblockade“ in Hormontherapie des Prostatakarzinoms). Unklar ist, ob diese Unterschiede die Notwendigkeit zur Kombination mit einer ADT beeinflussen.

Wie Abirateron (s.o.) wurde Enzalutamid in klinischen Studien vor und nach Chemotherapie gegeben, jeweils kombiniert mit einer ADT. Bislang gibt es noch keine Studie zum direkten Vergleich von Enzalutamid mit und ohne ADT. Bei einem CRPC sollte deshalb eine ADT fortgeführt werden, wenn man eine Behandlung mit Enzalutamid beginnt.

Androgenentzug unter Chemotherapie

Allgemein wird empfohlen, eine ADT (Androgenentzug, meist mit sog. LH-RH-Analoga) fortzuführen, wenn man bei einem metastasierten CRPC (kastrationsresistenten Prostatakarzinom) eine Chemotherapie beginnt.

Auch in neueren klinischen Studien zur Chemotherapie wurde festgelegt, die ADT beizubehalten. Weiterhin ergab die so genannte CHAARTED-Studie einen Vorteil der Kombination gegenüber alleiniger ADT (allerdings bei Männern mit metastasiertem, aber noch hormonempfindlichem Prostatakrebs; s. Frühe Chemotherapie verlängert das Überleben); in einer ähnlichen Studie wurde dies jedoch nicht bestätigt (sog. GETUG-AFU 15; dazu und zur Vergleichbarkeit der beiden Studien s. Nutzen der frühen Chemotherapie).

Derzeit laufen zwei Studien zu den möglichen Vorteilen einer Fortführung der ADT. Eine davon beinhaltet den direkten Vergleich der Chemotherapie mit und ohne ADT; sie sollte bereits abgeschlossen sein, und ihre Ergebnisse werden in Bälde erwartet. Bis dahin sollte man bei einem metastasierten CRPC die ADT unter einer Chemotherapie fortführen.

Diskussion der Ergebnisse

In alle klinischen Studien mit neueren Medikamenten bei metastasiertem CRPC wurden Männer eingeschlossen, deren Androgene auf Kastrationsniveau unterdrückt blieben. In der Praxis sollte man deshalb eine ADT fortführen, wenn man eine Behandlung mit Abirateron oder Enzalutamid oder eine Chemotherapie beginnt. Dies wird wohl auch für Substanzen gelten, die in den nächsten Jahren zugelassen werden. Wie wichtig die ADT als Rückgrat der Behandlung des CRPC ist, müssen weitere Studien klären. Ebenso braucht es dringend Biomarker, um die Therapie mit neueren Medikamenten, ihre Kombination mit der ADT und den optimalen Behandlungsablauf auf den Einzelfall abstimmen zu können.

Schließlich braucht es noch mehr Studien mit Patienten, die zwar ein CRPC, aber noch keine Metastasen haben. Solche Patienten waren in bisherigen Studien nicht in nennenswerter Zahl vertreten. Zur Zeit wird auch in solchen Fällen die ADT unter neueren Therapien fortgeführt.

Empfehlungen der Autoren

Die neueren Medikamente zur Behandlung des CRPC (kastrationsresistenten Prostatakarzinoms) haben das Potenzial, das Leben von Männern mit dieser Erkrankung zu verlängern und zu verbessern. Mehr Daten über diese Substanzen und über bessere Biomarker erlauben ihre individuellere Verwendung und Kombination mit der ADT und optimieren so die Behandlung weiter.

Alle wichtigen Studien über den Einsatz von Abirateron beim CRPC beinhalten die Fortführung der ADT und basieren darauf, dass die alleinige Gabe von Abirateron bei Männern ohne (medikamentöse oder operative) Kastration keine Unterdrückung der Androgene aufrecht erhält. Bei Männern mit CRPC sollte deshalb die ADT fortgeführt werden, wenn man eine Behandlung mit Abirateron beginnt.

Alle wichtigen Studien über den Einsatz von Enzalutamid bei CRPC beinhalten die Fortführung der ADT als Rückgrat der Behandlung. Zudem kann es bei alleiniger Gabe zur Gynäkomastie (Schmerzen und Vergrößerung der Brustdrüse) kommen. Bei Männern mit CRPC sollte deshalb die ADT fortgeführt werden, wenn man eine Behandlung mit Enzalutamid beginnt.

Die Daten zur Beibehaltung einer ADT bei Beginn einer Chemotherapie bei CRPC sind widersprüchlich. Eine Schädigung durch die ADT ist nicht nachgewiesen, und alle wichtigen Studien beinhalten eine Fortführung der ADT. Bei Männern mit CRPC sollte deshalb die ADT als Rückgrat der Behandlung fortgeführt werden, wenn man eine Chemotherapie beginnt.

Quelle (u.a.)

  • Merseburger, A. S., et al.: Androgen deprivation therapy in castrate-resistant prostate cancer: how important is GnRH agonist backbone therapy? World J Urol 2015; 33:1079-1085, DOI 10.1007/s00345-014-1406-2 (derzeit dort im Volltext als PDF verfügbar)

Dauer der Hormontherapie bei Prostatakarzinom

Erfolgt bei lokal fortgeschrittenem Prostatakrebs eine Kombination aus Bestrahlung und Hormontherapie, ist es besser, den Androgenentzug über 3 Jahre fortzuführen als nur über 6 Monate, so eine große europäische Studie.

Bei lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom haben Patienten nach externer Strahlentherapie (Bestrahlung von außen) und Langzeit-Androgenentzug (über mindestens 2 Jahre) eine höhere Überlebensrate als nach externer Strahlentherapie und einem bis zum Fortschreiten der Erkrankung aufgeschobenen Androgenentzug. Dies gilt auch für Patienten nach Strahlentherapie plus Androgenentzug über 3 Jahre gegenüber Patienten nach alleiniger Strahlentherapie. Die Absenkung der Androgene durch die Hormontherapie kann jedoch die Lebensqualität vermindern und das Risiko für Komplikationen erhöhen. Dies wäre wohl weniger ausgeprägt bei einer kurzen Behandlung über 6 Monate, von der bekannt ist, dass sie die Sterblichkeit an lokal begrenztem Prostatakrebs senkt.

Die EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer, Europäische Organisation zur Erforschung und Behandlung von Krebs) hat deshalb in einer Studie untersucht, ob bei Kurzzeit-Androgenentzug die Lebensqualität erhalten bleibt und sich zugleich die Überlebensrate bei Langzeit-Entzug erreichen lässt. Eingeschlossen waren 970 Männer mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom (T1c-2b N1-2 M0 oder T2c-4 N0-1 M0, zum TNM-System siehe Wachstum und Ausbreitung des Prostatakarzinoms). Alle hatten eine externe Strahlentherapie und ab dem ersten Tag der Bestrahlung für 6 Monate eine komplette Androgenblockade (Antiandrogen plus LH-RH-Analogon) erhalten. Danach teilte man sie zufällig einer von zwei Gruppen zu: In der einen wurde der Androgenentzug gestoppt (Kurzzeit-Gruppe), in der anderen nur mit dem LH-RH-Analogon über weitere 2,5 Jahre fortgeführt (Langzeit-Gruppe).

Während der mittleren Nachbeobachtungszeit von 6,4 Jahren waren in der Kurzzeit-Gruppe 132 Patienten verstorben, davon 47 an Prostatakrebs, in der Langzeit-Gruppe insgesamt 98, davon 28 an Prostatakrebs. Daraus ergab sich eine Mortalität (Sterblichkeit) über 5 Jahre bei kurzer Behandlung von 19,0% gesamt und 4,7% an Prostatakrebs sowie bei langer Behandlung von 15,2% gesamt und 3,2% an Prostatakrebs.

Bezüglich der Lebensqualität, die mittels Fragebogen erfasst wurde, zeigte sich in beiden Gruppen in den ersten 6 Monaten ein starker Anstieg von Müdigkeit, Hitzewallungen und sexuellen Problemen. Dies besserte sich in der Kurzzeit-Gruppe danach etwas, so dass sich die Gruppen in puncto Schlaflosigkeit, Hitzewallungen, sexuellem Interesse und sexueller Aktivität unterschieden. Die Lebensqualität insgesamt war jedoch in beiden Gruppen gleich hoch und verschlechterte sich durch die Therapie nicht.

Fazit der Autoren

Bei lokal fortgeschrittenem Prostatakrebs ist die Behandlung mit externer Strahlentherapie plus 6-monatigem Androgenentzug der Behandlung mit externer Strahlentherapie plus 3-jährigem Androgenentzug unterlegen: Die 5-Jahres-Mortalität ist bei kurzer Therapie höher als bei langer (die gesamte um 3,8%, die Prostatakarzinom-spezifische um 1,5%). Vermutlich werden sich die 10-Jahres-Zahlen noch deutlicher unterscheiden, weil der Vorteil der langen Therapie bestehen bleibt, während der der kurzen mit der Zeit zurückgeht. Der Androgenentzug führte zu Müdigkeit, Hitzewallungen und Einschränkungen der Sexualfunktion, die Verlängerung der Therapie hatte aber keine zusätzlichen Auswirkungen. Die Strahlentherapie mit Langzeit-Androgenentzug ist deshalb zu empfehlen bei Männern mit lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom (ab T2c), bei denen keine Umstände gegen diese Therapie sprechen.

Quelle

  • Bolla M, de Reijke TM, Van Tienhoven G, Van den Bergh ACM, Oddens J, Poortmans PMP, Gez E, Kil P, Akdas A, Soete G, Kariakine O, van der Steen-Banasik EM, Musat E, Piérart M, Mauer ME, Collette L, for the EORTC Radiation Oncology Group and Genito-Urinary Tract Cancer Group: Duration of androgen suppression in the treatment of prostate cancer. N Engl J Med 2009; 360: 2516-2527