Entstehung und Formen des Prostatakarzinoms

Die meisten Tumoren entstehen in der so genannten peripheren Zone der Prostata und sind dort tastbar, wenn sie sich manifestieren. Sie können aber auch latent bleiben, zufällig entdeckt werden oder okkult (verborgen) sein.

80-90% aller Prostatakarzinome entstehen in der peripheren Zone der Prostata (unten und seitlich sowie hinten bis fast oben), etwa 10% in der Übergangszone (vor und seitlich des Harnröhrenbeginns) und nur wenige in den anderen drei Bereichen (zentral, vorne, um die Harnröhre, s. Anatomie der Prostata).

Besonders wichtig ist die ungleiche Verteilung bei der Früherkennung. Denn je nach Lokalisation und Größe sind Prostatakarzinome bei der digitalen rektalen Untersuchung (DRU) nicht zu tasten (in der peripheren Zone ab etwa 0,2ml; s. dazu auch DRU und Früherkennung des Prostatakarzinoms). Dagegen können Tumoren in der Übergangszone bei Operationen zufällig entdeckt werden (Näheres s.u.).

Formen: Manifestes, latentes, inzidentes und okkultes Prostatakarzinom

Als klinisch oder manifest (zutage getreten, deutlich erkennbar) bezeichnet man ein Prostatakarzinom, das ertastet (s. DRU) oder mit bildgebenden Verfahren (z.B. TRUS) dargestellt und mittels Biopsie gesichert wurde (s. Prostatabiopsie).

Die Zahl der latenten (ohne Symptome verlaufenden, unsichtbaren) Prostatakarzinome ist weitaus höher: Als solches bezeichnet man Prostatakrebs, der zu Lebzeiten nicht auffällig (manifest) geworden war und keinen Einfluss auf die Lebenserwartung und die Lebensqualität des Betroffenen hatte. Aus Reihenuntersuchungen an verstorbenen Männern (Autopsie-Studien) ist bekannt, dass der Anteil der Männer mit latentem Prostatakrebs mit dem Alter steigt, auf bis zu 60% bei über 80-Jährigen (s. dazu auch Häufigkeit des Prostatakarzinoms).

Deshalb überrascht es nicht, dass so mancher Tumor zufällig entdeckt wird (inzidentes Prostatakarzinom): Pathologen finden ein Karzinom in 5-10% des Prostatagewebes (zumeist in der Übergangszone), das nicht wegen Krebsverdacht entnommen wurde, sondern zum Beispiel wegen eines benignen Prostatasyndroms („gutartige Prostatavergrößerung“, s. Operationsverfahren zur BPS-Behandlung). Die Größe solcher Tumoren wird als T1a oder T1b eingestuft (s. Wachstum und Ausbreitung).

Von einem okkulten (verborgenen) Prostatakarzinom spricht man, wenn zwar Metastasen (Tochtergeschwülste) vorhanden sind, der Primärtumor (Ausgangstumor) selbst jedoch nur mit Untersuchungen und ohne Prostataoperation nicht zu finden ist.

Ursachen des Prostatakarzinoms

Warum Prostatakrebszellen entstehen und sich manche zu einer lebensbedrohlichen Krankheit weiterentwickeln, ist unbekannt. Als Risikofaktoren gelten das Alter sowie genetische, hormonelle und andere Faktoren.

Das Alter ist der größte Risikofaktor für die Entwicklung von Prostatakrebs. Während dieser Tumor vor dem 45. Lebensjahr praktisch nicht vorkommt, steigt die Neuerkrankungsrate danach stetig und ab dem 60. Lebensjahr steil an bis zu einem Gipfel bei den 70-79-Jährigen, um danach wieder abzufallen (s. im Abschnitt „Häufigkeit“ unter Altersverteilung). In den letzten Jahren waren ein Anstieg in den jüngeren und ein Rückgang in den höheren Altersgruppen zu verzeichnen, wohl weil sich die Männer immer früher untersuchen lassen. Neben dem Alter werden folgende, nur zum Teil beeinflussbare Risikofaktoren diskutiert:

Genetische Faktoren

Prostatakrebs tritt in verschiedenen Bevölkerungen in unterschiedlicher Häufigkeit auf (gering in Asien, höher bei farbigen als bei weißen US-Amerikanern, höher in Nordeuropa als in Südeuropa, s. auch Häufigkeit des Prostatakarzinoms). Dies lässt einen Einfluss von Erbfaktoren vermuten, schließt aber andere Ursachen nicht aus (z.B. Umwelteinflüsse und Ernährung).

Ähnliches gilt für 10-20% der Prostatakarzinome, die gehäuft innerhalb von Familien vorkommen. So spricht man von einem familiären Prostatakarzinom, wenn mindestens zwei erstgradig Verwandte (Vater, Bruder, Sohn) oder ein erstgradig und zwei oder mehr zweitgradig Verwandte betroffen sind. In etwa der Hälfte der Fälle liegt sogar ein hereditäres (erbliches) Prostatakarzinom vor, dann wenn mindestens drei erstgradig Verwandte oder drei Generationen in Folge oder zwei Brüder in jüngerem Alter betroffen sind.

Solche Tumoren entstehen vermutlich durch das Zusammenwirken von genetischen Veränderungen und anderen Faktoren. Einige mögliche Gene wurden bereits identifiziert, andere Abschnitte des Erbguts und vor allem die Frage, warum sich selbst bei vorhandenen Genveränderungen nicht in jedem Fall Prostatakrebs entwickelt, werden noch untersucht.

Männer, deren Väter und/oder Brüder an Prostatakrebs erkrankt sind oder waren, haben ein mindestens doppelt so hohes Risiko, ebenfalls einen solchen Tumor zu entwickeln (relatives Risiko 2,5-4,3 für jeden erstgradig Verwandten). Es steigt zudem umso mehr, je jünger, je enger verwandt und je zahlreicher die betroffenen Angehörigen sind oder waren (s. hierzu auch Prostatakrebs bei Verwandten erhöht das eigene Risiko). Die größere Erkrankungsgefahr und die Tatsache, dass das hereditäre Prostatakarzinom 6-7 Jahre früher auftritt als gewöhnlich, sollten Anlass geben, bei Prostatakrebs in der Familie die Vorsorgeuntersuchung frühzeitig und regelmäßig in Anspruch zu nehmen.

Hormonelle Faktoren

Männliche Geschlechtshormone (Androgene) spielen beim Prostatakarzinom eine wichtige Rolle. So soll dieser Krebs nach Kastration vor der Pubertät (bei Eunuchen) nicht vorkommen und nach Kastration vor dem 40. Lebensjahr oder bei anderen Erkrankungen mit Störung der Androgenbildung nur sehr selten. Zudem kann die Absenkung der Androgene („Androgenentzug“) sowohl zu einer Schrumpfung der Prostata als auch zur Rückbildung von Prostatakrebs führen (s. Hormontherapie des Prostatakarzinoms).

Ein weiterer Hinweis ist die relative Seltenheit von Prostatakrebs bei Asiaten (s. Häufigkeit des Prostatakarzinoms). Bei ihnen soll die Androgenbildung niedriger sein als bei Europäern und Nordamerikanern, genauso wie die in der Prostata stattfindende Umwandlung von Testosteron in DHT (Dihydrotestosteron, s. Geschlechtshormone). Dies könnte genetisch bedingt sein, jedoch auch auf die Ernährung, Umwelteinflüsse oder andere, unbekannte Faktoren zurückgehen (s.u.).

Bislang sind noch zahlreiche Fragen offen, zum Beispiel ob Androgene Prostatakrebs verursachen können oder lediglich das Wachstum von aus anderen Gründen entstandenen Tumoren fördern. Möglicherweise ist auch nicht ein einzelnes Androgen wie Testosteron oder DHT für die Wirkung verantwortlich, sondern ein Ungleichgewicht mehrerer Hormone, worunter sich zudem weibliche Geschlechtshormone (Östrogene) befinden könnten. Bei Männern mit einem Mangel an Testosteron scheint der Ersatz dieses Hormons das Prostatakrebsrisiko jedenfalls nicht zu erhöhen ( s. hierzu Testosteronersatztherapie und Prostatakarzinom).

Umwelteinflüsse und Ernährung

Bei Asiaten, die in die USA einwandern, steigt das Risiko für Prostatakrebs an, es ist in der nächsten Generation gleich hoch wie bei gebürtigen US-Amerikanern. Dies verdeutlicht den Einfluss von Umwelt und Ernährung, vielleicht nicht auf das Entstehen, aber zumindest auf das Wachstum des Prostatakarzinoms.

Unter den Umweltfaktoren gibt es möglicherweise auch solche mit einem positiven Effekt: Die natürliche UV-Strahlung der Sonne fördert die Bildung von Vitamin D in der Haut und soll so eine schützende Wirkung haben. Dies könnte das deutliche Nord-Süd-Gefälle der Häufigkeit von Prostatakrebs in Europa erklären. Ein Einfluss der Ernährung oder anderer Faktoren wäre jedoch ebenfalls denkbar.

Gesicherte Erkenntnisse zur Rolle der Ernährung liegen derzeit nicht vor. Das Prostatakrebsrisiko erhöhen könnten die vermehrte Zufuhr von Fleisch (v.a. rotem), Fett (v.a. tierischen, gesättigten Fetten), Milch, Milchprodukten und manchen Mikronährstoffen (z.B. Zink). Andere Nahrungsmittel wie Tomatenprodukte und Soja könnten es hingegen vermindern. Bezüglich Übergewicht gibt es widersprüchliche Daten (mehr zur Ernährung s. Vorbeugung gegen Prostatakrebs).

Weitere Faktoren

Entzündungen spielen bei der Entstehung zahlreicher bösartiger Tumoren eine Rolle (z.B. in der Leber). Dies könnte auch auf Prostatakrebs zutreffen, zum Beispiel durch Förderung der Bildung einer so genannten HG-PIN, einer Krebsvorstufe. Das Erkrankungsrisiko scheint jedenfalls nach Prostatitis und sexuell übertragbaren Krankheiten (z.B. Syphilis) etwas erhöht. Bezüglich verschiedenster Viren ist die Datenlage unzureichend.

Der Zusammenhang zwischen körperlicher Aktivität und Prostatakrebs ist unklar, vermutlich wirkt aber mäßige Bewegung vorbeugend. Rauchen und Alkoholkonsum scheinen das Entstehen eines Prostatakarzinoms nicht zu fördern, Rauchen jedoch dessen Fortschreiten (zu Bewegung, Rauchen und Alkohol s. auch Vorbeugung gegen Prostatakrebs).

Unfruchtbarkeit könnte zu einem Prostatakarzinom beitragen (s. Risiko für aggressiven Prostatakrebs bei Unfruchtbarkeit erhöht). Wahrscheinlich keinen Einfluss auf das Prostatakrebsrisiko haben dagegen Vasektomie (Unterbrechung der Samenleiter, „Sterilisation“), Sexualverhalten, gutartige Prostatavergrößerung (benignes Prostatasyndrom), Diabetes mellitus („Zuckerkrankheit“), Beruf und sozialer Status.

Klassifikation des Prostatakarzinoms

Die Bestimmung des Tumor-Typs (Typing) ergibt meist ein Adenokarzinom (Drüsenzell-Krebs). Dessen Malignität (Bösartigkeit) wird eingestuft (Grading) und am häufigsten als Gleason-Score angegScore angegeben.

Damit der Arzt die richtige Behandlung auswählen und eine korrekte Prognose abgeben kann, muss der Tumor klassifiziert werden. Denn die verschiedenen Tumoren zeigen ein höchst unterschiedliches Verhalten in Wachstum und Ausbreitung.

Zur Klassifikation arbeitet ein Pathologe das aus der Prostata entnommene Gewebe auf und untersucht es mikroskopisch, gegebenenfalls auch mit anderen Verfahren. Das Gewebe kann aus einer Biopsie stammen (s. Untersuchung) oder aus einer Operation (z.B. radikale Prostatektomie, TUR-P = transurethrale Resektion der Prostata). Wichtig für die Beurteilung sind der Aufbau des Gewebes (Histologie) und das Aussehen der Zellen (Zytologie).

Typing: Bestimmung des Tumor-Typs

Nach der WHO-Klassifikation (und anderen Einteilungssystemen; WHO = World Health Organization, Weltgesundheitsorganisation) unterscheidet man gutartige Tumoren und Krebsvorstufen von den bösartigen Tumoren der Prostata. Zu den ersten beiden Gruppen gehören:

Verschiedene Varianten des Prostatakarzinoms identifiziert

Bisher konzentriert sich die Unterscheidung bei Prostatatumoren in „langsam wachsend“ oder „aggressiv“. Nun zeigt eine Studie erstmals, dass es sogar fünf verschiedene Prostatakarzinom-Typen gibt. 

Welcher Patient profitiert in welcher Form von einer bestimmten Krebsbehandlung? Diese Fragen stellt sich häufig, wenn Mediziner nicht wissen, wie sich ein Tumor im weiteren Verlauf der Erkrankung verhalten wird – extrem aggressiv, wodurch eine sofortige Behandlung notwendig wird, oder harmlos, sodass auf eine möglicherweise nebenwirkungsstarke Therapie verzichtet werden kann.

Antworten kann künftig eventuell eine aktuelle Studie des Cambridge Institute for Cancer Research UK geben. Den Wissenschaftlern gelang es, anhand der Proben von gesundem sowie krebsartigem Prostatagewebe von 259 Probanden insgesamt 100 verschiedene Gene zu identifizieren, die an der Entwicklung von Prostatakrebs mitwirken. Daraus konnten wiederum fünf unterschiedliche Karzinomvarianten abgeleitet werden – jeweils mit charakteristischen Eigenschaften bezüglich der Aggressivität. Diese Zuordnung war sogar zuverlässiger als herkömmliche Methoden wie der Test des prostataspezifischen Antigens (PSA).

Mit den Studienergebnissen ergeben sich neue Möglichkeiten in der Krebstherapie, wie Prof. Malcolm Mason vom Cancer Research UK erläutert: „Bislang gibt es keine zuverlässige Methode, die verschiedenen Krebstypen voneinander zu unterscheiden. Das bedeutet, dass einige Männer eine unnötige Therapie erhalten – inklusive möglicher Nebenwirkungen. Andere könnten dagegen von einer intensiveren Behandlung profitieren.“

Die neuen Erkenntnisse könnten folglich dabei helfen, die Therapie an die individuelle Krebsvariante anzupassen und so die Wirksamkeit, aber auch die Lebensqualität zu verbessern, erklärt Mason. Voraussetzung ist jedoch, dass die aktuellen Ergebnisse durch größere Studien bestätigt werden. Da dies voraussichtlich einige Jahre dauern wird, muss die Hoffnung von Patienten auf entsprechende Behandlungsoptionen aber wohl erst noch gedämpft werden.

Stadien und Prognose des Prostatakarzinoms

Vor allem aus der Tumorausbreitung ergibt sich das für die Behandlungsplanung und Prognose wichtige Tumorstadium. Die individuelle Prognose hängt von vielen Faktoren ab und kann mit Nomogrammen abgeschätzt werden.

Nachdem die Untersuchungen abgeschlossen wurden, sind die klinische Tumorausbreitung nach dem TNM-System bestimmt (s. Untersuchung) und das bei der Prostatabiopsie entnommene Gewebe histologisch (feingeweblich) beurteilt (s. Klassifikation). Anhand der Befunde kann man eine Einteilung vornehmen in klinische (durch Untersuchungen festgestellte) Tumorstadien und Gruppen mit ähnlicher Prognose:

Stadieneinteilung

Das klinische Tumorstadium lässt sich am einfachsten rein nach der Tumorausbreitung angeben. Dies geschieht in der Regel nach dem TNM-System, selten nach amerikanischen Whitmore-Jewett-System (z.B. T2b N0 M0 = B2; Näheres zu beiden siehe Wachstum und Ausbreitung). Eine Zusammenfassung ist verständlicher und erleichtert die Wahl der richtigen Behandlung und das Abschätzen der Prognose:

  • Lokal begrenztes Prostatakarzinom: T1-2 N0 M0
  • Lokal fortgeschrittene Prostatakarzinom: T3-4 N0 M0
  • Metastasiertes (fortgeschrittenes) Prostatakarzinom: T1-4 und N1 und/oder M1

Eine andere Einteilung nach der Tumorausbreitung ist im TNM-System enthalten (nach UICC, 7. Aufl. 2009):

  • Stadium I: T1-2a N0 M0
  • Stadium II: T2b-c N0 M0
  • Stadium III: T3 N0 M0
  • Stadium IV: T4 N0 M0 oder T1-4 N1 M0 oder T1-4 N0-1 M1

In weiteren Stadieneinteilungen werden neben der Tumorausbreitung auch andere Befunde mit einbezogen wie der PSA-Wert und der Malignitätsgrad des Tumors (seine Bösartigkeit, s. Klassifikation). Dies hat vor allem zum Ziel, die Prognose besser abschätzen zu können (s.u.).

Prognose

Die Stellung einer individuellen Prognose (Vorhersage) über den weiteren Krankheitsverlauf ist sehr schwierig. Sie richtet sich nach zahlreichen Faktoren, zum Beispiel dem Alter und Gesundheitszustand des Betroffenen, dem klinischen Tumorstadium (s.o.), dem Biopsiebefund und der vorgesehenen Behandlung.

Unbehandelt schreitet die Krankheit meist langsam fort. Die folgende Tabelle zeigt Durchschnittswerte für das Risiko von Metastasen (Tochtergeschwülsten) und für die Mortalität (Sterblichkeit) von unbehandelten Patienten in Abhängigkeit von der klinischen Tumorausbreitung nach den TNM-System (nach R. Hautmann, H. Huland: Urologie. Springer, Heidelberg 2006, S.233):

Wachstum und Ausbreitung des Prostatakarzinoms

Prostatakrebs wächst meist sehr langsam, zunächst innerhalb der Prostata. Dann kann er deren Kapsel durchbrechen und lokal fortschreiten. Ab einer gewissen Größe sind Metastasen möglich, bevorzugt in Lymphknoten und im Skelett. Die Ausbreitung wird mit dem TNM-System erfasst.

Die Wachstumsgeschwindigkeit des Prostatakarzinoms ist sehr niedrig. Bei gleichbleibender Zellteilungsrate bedeutet dies, dass es viele Jahre dauert, bis aus einer einzelnen, winzigen Krebszelle ein kleiner Tumor herangewachsen ist, der dann jedoch nicht mehr so lange braucht, um sich über einen eventuell tastbaren Knoten zu einem ausgebreiteten Krebs weiter zu entwickeln.

So geht man heute davon aus, dass latente Prostatakarzinome (s. Entstehung und Formen, „schlafender Krebs“) keine Sonderform, sondern Frühformen darstellen, also lediglich spät entstanden und zu Lebzeiten nicht mehr aufgefallen sind. Unbekannt ist allerdings, warum diese im Gegensatz zu den klinisch erkennbaren Tumoren in fast allen Bevölkerungsgruppen gleich häufig vorkommen (s. Häufigkeit). Offenbar entstehen in allen Gruppen gleich viele Karzinome, die aber nur in manchen Gruppen und auch dort nicht bei allen Männern aus unklaren Gründen beschleunigt weiterwachsen.

Ausbreitung

Vom seinem Entstehungsort, meist in der peripheren Zone, breitet sich der Tumor zunächst bevorzugt nach unten in Richtung Prostataspitze (Apex) aus, oder auch auf die anderen Zonen (lokal begrenztes Prostatakarzinom; zu den Zonen s. Anatomie). Dann kann er die Prostatakapsel durchbrechen, besonders entlang der durchtretenden Gefäße und Nerven, und in die Nachbarorgane wie Samenblase, Harnblase, Mastdarm oder Becken einwachsen (lokal fortgeschrittenes Prostatakarzinom).

Metastasen (Tochtergeschwülste) entstehen in der Regel zunächst lymphogen (über die Lymphgefäße), später hämatogen (über den Blutweg). Die ersten Lymphknotenstationen (regionäre Lymphknoten) liegen im kleinen Becken (in der so genannten Fossa obturatoria), weitere vor dem Kreuzbein, in der Leiste und entlang der großen Blutgefäße im Becken-, Bauch- und Brustraum. Die hämatogene Aussaat betrifft selten die inneren Organe, häufig aber das Skelett, anfangs insbesondere die Lendenwirbelkörper, Oberschenkelknochen und Beckenknochen.

Neben dem Typ (s. Klassifikation) bestimmt vor allem die Größe des Prostatakarzinoms seine Ausbreitung. So sollen erst Tumoren ab einem Volumen von 0,2ccm (Durchmesser 0,7cm, bei günstigem Sitz gerade tastbar) Metastasen bilden können, während dies bei mehr als 12ccm (Durchmesser 2,8cm) fast immer der Fall ist. Und unter 4ccm (Durchmesser 2,0cm) ist ein Kapseldurchbruch unwahrscheinlich.

TNM-System

Die Ausbreitung eines Prostatakarzinoms lässt sich mit dem TNM-System erfassen: T steht für den Primärtumor, N für Lymphknoten in der Umgebung (regionär) und M für Fernmetastasen (außerhalb der regionären Lymphknoten). Diese Kategorien werden mit Ziffern und Buchstaben weiter präzisiert (s. Tabelle und Abbildung).

Die Einstufung ist sehr wichtig für die Wahl der Therapie (s. Behandlungsplanung). Sie erfolgt zunächst anhand der Befunde aus klinischen und technischen Untersuchungen (s. Untersuchung). Dabei kann der untersuchten Kategorie ein c (= engl. clinical) vorangestellt werden (z.B. T2a N0 M0 oder cT2a cN0 cM0).

Nach der histologischen (feingeweblichen) Untersuchung von entferntem Gewebe (z.B. nach radikaler Prostatektomie) wird der betreffenden Kategorie ein p (= pathologisch gesichert) vorangestellt (z.B. pT2a pN0 M0). Zusätzlich fügt man eine weitere Kategorie R ein, die für einen irgendwo im Körper verbliebenen Resttumor steht: R0 = kein Anhalt, R1 = mikroskopisch sichtbar (z.B. wenn der Schnittrand vom Tumor befallen ist), R2 = makroskopisch (mit bloßem Auge) sichtbar. Beide neuen Angaben erleichtern die Abschätzung der Prognose.

Bei der Einstufung ist die jeweils höchste zutreffende Kategorie maßgeblich (z.B. kleiner, aber kapseldurchbrechender Tumor = pT3a, Metastasen in Knochen, aber auch in der Leber = M1c). Ein Tumor, der nur in der Prostatabiopsie, nicht aber mittels Tastuntersuchung (DRU) oder bildgebenden Verfahren zu finden ist, wird immer als T1c eingestuft, auch wenn er beide Prostataseiten betrifft. Eine mögliche Therapie (z.B. das Entfernen des Tumors) führt nicht zur Rückstufung.

Tabelle: TNM-System bei Prostatakarzinom. Erläuterungen siehe Text (nach UICC, 7. Aufl. 2009; zusätzlich: A0 bis D2 = Einstufung nach dem amerikanischen Whitmore-Jewett-System)